Favipiravir: pharmacokinetics and concerns about clinical trials for 2019-nCoV infection

Le Favipiravir est un antiviral à large spectre approuvé au Japon pour le traitement de la grippe et qui possèderait une action inhibitrice envers l'ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp). C'est un pro-médicament transformé en métabolite actif dans la cellule qui entre alors en compétition avec les nucléosides purines et s'incorpore dans l'ARN viral inhibant potentiellement la RdRp. Le favipiravir aurait aussi un effet inhibiteur sur de nombreux virus à ARN.
Concernant son utilisation dans le cadre de la COVID-19: pas de preuve in vitro ni in vivo chez l'animal au moment de l'étude. Un essai clinique monocentrique (80 patients COVID-19) et un essai clinique randomisé multicentrique seraient en faveur d'une élimination virale plus rapide et de meilleures évolutions radiologiques et cliniques chez les patients traités.
La concentration inhibitrice médiane (IC50) pour le virus de la grippe est de 0.022microg/mL. Pas d'effet sur l'ADN polymérase humaine jusqu'à 100 microg/mL.

Pharmacocinétique : 
Dans une étude chez des sujets sains japonais : concentration plasmatique maximale 2h après administration PO puis décroissance rapide avec demi-vie de 2 à 5.5 heures. 
Métabolisation hépatique (via l'aldéhyde oxydase -AO-) et élimination rénale. Une étude chez l'humain en faveur d'une diminution de la concentration après administration continue. Chez l'animal, le pré-dosage du Favipiravir améliorerait la captation cellulaire du médicament et son efficacité antivirale.
La surveillance de la concentration tissulaire du métabolite actif du Favipiravir serait plus pratique à réaliser via les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) où la demi-vie du médicament y est de 2h.

Posologie : 
- au Japon pour le traitement de la grippe elle est de 3200mg PO pour la dose de charge (1600mg/12h) à J1 puis 600mg/12h de J2 à J5. Des doses plus élevées ont aussi été étudiées. Effets indésirables principaux : diarrhée légère à modérée, élévation asymptomatique de l'acide urique et des transaminases et diminution des neutrophiles.
- pour le traitement de l'infection à virus Ebola : à J1 dose de charge de 6000mg (2400mg, 2400mg puis 1200mg espacés de 8h) puis 1200mg/12g de J2 à J9 avec une bonne tolérance. La concentration d'équilibre diminuerait de 46microg/mL à J2 à 25.9microg/mL à J4, les deux inférieures aux objectifs.
- essai clinique chinois en cours : même posologie qu'au Japon pour la grippe mais avec un traitement prolongé jusqu'à J14 (600mg/12h à partir de J2 après la même dose de charge).
Suspicion d'une pharmacocinétique variant avec l'ethnie : concentration plasmatique de patients état-uniens à 50% de celle des sujets japonais, d'origine à explorer (absoprtion entérale? distribution tissulaire différente?).

interactions médicamenteuses pharmacocinétiques : peu de données mais le favipiravir pourrait allonger la durée de vie du paracétamol motivant le passage à une prise maximale journalière de 3g de paracétamol. Probable intéraction également, via l'aldéhyde oxydase, avec la cimétidine (anti-histaminique H2) et le zaléplone (hypnotique). La vigilance est également de mise avec : le citalopram, le famciclovir et le sulindac.