Hydroxychloroquine in the treatment and prophylaxis of SARS-CoV-2 infection in non- human primates
Résultats principaux
L'hydroxychloroquine a montré une activité antivirale dans les cellules de rein de singe (le traitement post-infection de cellules rénales de singe avec de l'hydroxychloroquine a eu un effet antiviral dose-dépendant) mais pas dans un modèle d'épithélium de voies aériennes humain reconstitué.
Ni hydroxychloroquine ni hydroxychloroquine+azithromycine n'ont montré un effet significatif sur les niveaux de charge virale dans aucun des compartiments testés.
Lorsque le médicament a été utilisé comme prophylaxie pré-exposition, l’hydroxychloroquine n'a pas conféré de protection contre l'acquisition d'infection.
Que retenir ?
Cette étude n'a montré ni activité antivirale ni efficacité clinique du traitement à l'hydroxychloroquine, quel que soit le moment où le traitement a été instauré, que ce soit avant l'infection, tôt après l'infection (avant le pic de charge virale) ou tard après l'infection (après le pic de charge virale). Ceci en dépit d'une concentration élevée de médicament dans le sang et d'une exposition des poumons et du plasma similaire à celle observée chez les patients COVID traités à l'hydroxychloroquine. Il est donc peu probable que le traitement par l’hydroxychloroquine ait une activité antivirale dans les compartiments respiratoires chez l'homme.
En conclusion, l’évaluation des résultats de l'hydroxychloroquine dans un modèle de COVID-19 chez un primate non humain ne soutient pas son utilisation comme agent antiviral pour le traitement de COVID-19 chez l'homme.
Niveau de preuve Intermédiaire
- Preprint
- Essai randomisé chez les macaques
- Échantillon limité
Objectifs
Tester, chez des macaques infectés par le SARS-CoV-2, différentes stratégies de traitement avec l’hydroxychloroquine, seule ou en combinaison avec l'azithromycine, avant ou après le pic de réplication virale.
Méthodes
On a évalué l'activité antivirale de l'hydroxychloroquine in vitro et chez des macaques infectés par le SARS-CoV-2.
On a d'abord évalué l'activité antivirale in vitro de l’hydroxychloroquine contre le SARS-CoV-2 isolé chez l'un des premiers patients COVID-19 en France, avec le traitement post-infection de cellules rénales de singe avec de l'hydroxychloroquine. On a ensuite étudié l'infection dans un modèle d'épithélium des voies respiratoires humaines reconstitué.
Chez les macaques, on a testé différentes stratégies de traitement à l’hydroxychloroquine par rapport au placebo, avant et après le pic de charge virale, seul ou en combinaison avec l'azithromycine. Pour évaluer l'efficacité des traitements à l'hydroxychloroquine et à l'hydroxychloroquine+azithromycine, les animaux ont été répartis au hasard dans des groupes expérimentaux équilibrés en fonction du sexe. Le groupe de contrôle (CTRL, n=8) a reçu de l'eau comme placebo, qui était le véhicule de l'hydroxychloroquine.
Pour évaluer l'efficacité anti-virale de l'hydroxychloroquine, les macaques ont reçu quotidiennement de l'hydroxychloroquine par gavage pendant dix jours ou plus. Un schéma posologique de 90 mg/kg le premier jour suivant l'infection (dose de charge) suivi d'une dose d'entretien quotidienne de 45 mg/kg a été identifié dans un groupe d'animaux non infectés comme étant capable de générer une exposition à un médicament cliniquement pertinent. En parallèle, on a également testé un régime de dosage plus faible, avec une dose de charge de 30 mg/kg et une dose d'entretien de 15 mg/kg. Au total, 9 animaux ont été infectés au jour 0 et traités 1 jour après l'infection en utilisant le régime à forte dose (Hi D1, n=5) ou le régime à faible dose (Lo D1, n=4). On a également examiné l'effet d'un traitement tardif commençant à 5 jours après l'infection, afin d'évaluer l'avantage de l'hydroxychloroquine dans l'accélération de la clairance du virus (Lo D5, n=4).
On a ensuite évalué la thérapie combinée (hydroxychloroquine + azithromycine) administrée dès le premier jour suivant l'infection (Hi D1 + azithromycine, n=5), l'azithromycine étant administrée à une dose de charge de 36 mg/kg suivie d'une dose quotidienne de 18 mg/kg pour imiter l'exposition humaine.
On a également testé l'administration de l’hydroxychloroquine comme prophylaxie pré-exposition contre l'infection par le SARS-CoV-2 : on a traité les animaux avec une forte dose d'hydroxychloroquine, commençant 7 jours avant l’infection comme prophylaxie pré-exposition (PrEP, n=5).
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