23.05.2020

Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis

Thérapeutique Transversale
Mehra MR et al
Lancet

Résultats principaux

  • Inclusion de 96 032 patients hospitalisés pour infection à SARS-CoV-2 et provenant de 671 hôpitaux dont une majorité de Nord-américains (67,9%) avec un âge moyen de 53,8 ans, 53,7% d'hommes, un IMC moyen à 27,6 et de nombreuses comorbidités : 31% d'hypercholestérolémie, 27% d'hypertension et 14% de diabète. La durée moyenne d'hospitalisation était de 9,1 jours avec une mortalité hospitalière de 11%. Les autres antiviraux ont été utilisés dans 41% des cas avec en premier lieu le lopinavir-ritonavir puis la ribavirine
  • Les groupes traitements comprenaient 1868 patients avec chloroquine seule, 3016 avec hydroxychloroquine seule, 3783 avec chloroquine + macrolide and 6221 avec hydroxychloroquine + macrolide. Il n'y avait pas de différence significative sur les variables mesurées entre les groupes
  • Les non-survivants étaient en moyenne plus âgés, plus souvent des hommes obèses noirs ou hispaniques avec plusieurs comorbidités dont le diabète, les coronaropathies, hypercholestérolémie, insuffisance cardiaque et arythmie principalement
  • Etre une femme, être d'origine asiatique, être traité par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou par statines semble au contraire protégé du risque de décès hospitalier 
  • En termes de mortalité, le traitement par hydroxychloroquine ou chloroquine semble augmenter le risque de décès durant l'hospitalisation par rapport à un autre traitement antiviral via l'augmentation des troubles du rythme cardiaque (p<0.001) avec un risque accru pour tous les groupes de traitement comparé au groupe contrôle (9,3%) : hydroxychloroquine seule (18%, HR=1,34), hydroxychloroquine + macrolide (24%, HR=1,45), chloroquine seule (16%, HR=1,37) et chloroquine + macrolide (22%, HR=1,37)
  • Les sujets les plus à risque de développer une arythmie sont ceux traités par hydroxychloroquine + macrolide (HR=5,1), puis chloroquine + macrolide (HR=4,0), chloroquine seule (HR=3,6) et hydroxychloroquine seule (HR=2,4). Les atteintes cardiaques avant l'exposition au traitement ainsi que la BPCO sont également des facteurs prédisposants

Que retenir ?

  • Suite à la rétractation de 3 des 4 auteurs de l'étude, les conclusions de celle-ci doivent être prises avec précaution. La qualité et l'exactitude des données sources utilisées ne sont pas vérifiées. Toutefois, sur le volume des données, les tendances mesurées sont sans doute valables, étant conformes aux tendances de la majorité des études sur l'hydroxychloroquine : voir "Hydroxychloroquine or Chloroquine for Treatment or Prophylaxis of COVID-19: A Living Systematic Review"
  • Cette étude multinationale, observationnelle, rétrospective sur données de registre de patients atteints de COVID-19 nécessitant une hospitalisation a révélé que l'utilisation d'un traitement par hydroxychloroquine ou de la chloroquine (avec ou sans macrolide) n'était associée à aucune preuve de bénéfice, mais était plutôt associée à une augmentation du risque d'arythmies ventriculaires et un risque accru de décès à l'hôpital avec COVID-19
  • Le risque de décès durant l'hospitalisation avec les traitements testés passe de 9% à 16% minimum et même 24% si association de l'hydroxychloroquine avec l'azythromycine
  • Ces résultats suggèrent que ces schémas thérapeutiques ne devraient pas être utilisés en dehors des essais cliniques et une confirmation urgente des essais cliniques randomisés est nécessaire

Niveau de preuve Faible

- Représentation de l'utilisation pragmatique du traitement (vie réelle)
- Malgré la puissance de l'étude et l'analyse statistique bien menée avec score de propension, ne remplace pas un essai contrôlé randomisé en double-aveugle
- On peut se poser la question de la fiabilité des données extraites automatiquement par informatique depuis des dossiers médicaux remplis manuellement (même si "The Surgical Outcomes Collaborative" est un registre régulièrement utilisé) : absence de vérification possible de la qualité de ces données primaires
- Groupe contrôle non strictement comparable
- Pas de mesure de l'intervalle QT ou d'enregistrement de torsades de pointe par exemple permettant de distinguer les arythmies les plus graves des autres

Objectifs

Evaluer le bénéfice et la sécurité de l'utilisation de l'hydroxychloroquine, souvent utilisée en association à l'azythromycine, à partir de registres multinationaux

Méthodes

  • Etude observationnelle rétrospective multinationale de cohorte utilisant des registres : dossiers médicaux de patients traités par hydroxychloroquine ou chloroquine, en association ou non avec l'azythromycine
  • Registre contenant des données de 671 hôpitaux répartis sur tous les continents, les données étant extraites automatiquement à partir des dossiers médicaux numériques
  • Sélection des sujets sur les données des dossiers médicaux, avec validation externe à partir des critères suivants : hospitalisation entre le 20 décembre et le 14 avril 2020 pour une infection COVID-19 confirmée par un test PCR et statut de sortie d'hospitalisation ou de décès connu
  • Les patients devaient être traités par hydroxychloroquine ou chloroquine, avec ou sans macrolides de deuxième génération, dans les 48h après leur hospitalisation, à l'exclusion des patients traités par remdesivir ou sous ventilation mécanique à l'instauration du traitement
  • 5 groupes de patients constitués : 4 groupes traitement avec hydroxychloroquine ou chloroquine seule ou en association avec un macrolide + un groupe contrôle pour les autres patients ne recevant pas ces traitements
  • Critère de jugement principal = mortalité hospitalière 
  • Critères de jugement secondaires : survenue d'arythmie ventriculaire significative durant l'hospitalisation + besoin d'une ventilation mécanique + durée d'hospitalisation totale + durée d'hospitalisation en réanimation
  • Analyse statistique prenant en compte de nombreux facteurs de confusion (sexe, âge, comorbidités, sévérité, co-traitements). Pas d'imputation des données manquantes. Utilisation d'un modèle de Cox pour évaluer le risque de survenue d'une arythmie. Pour le critère de jugement principal, utilisation d'un score de propension avec l'ensemble des variables potentiellement confondantes citées précedemment 
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