29.06.2020

Characterization of the Inflammatory Response to Severe COVID-19 Illness

Epidemiological InfectiologyPulmonologyAnesthesia-intensive care
McElvaney OJ et al
Am J Respir Crit Care Med
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Main result

Effectifs des groupes comparés :

  • contrôles sains : n=15
  • patients COVID-19 hospitalisés et stables à J7 : n=20
  • patients COVID-19 admis en soins intensifs : n=20
  • patients en soins intensifs pour pneumonie communautaire : n=15

L'âge moyen ± écart-type de l'ensemble des patients COVID-19 de l'étude est de 55 ± 17 ans et 62,5% sont des hommes. 30% sont des soignants. Les comorbidités sont fréquentes : antécédent de maladie pulmonaire chez >25%, hypertension chez 40%, diabète chez 20%, atteinte coronarienne chez 18% et insuffisance rénale chronique chez 23%. 50% sont fumeurs de tabac actifs ou sevrés.
En moyenne, 7 jours séparent le début des symptômes de la prise de sang.

Profil cytokinique des patients COVID-19 :

  • niveaux de médiateurs pro-inflammatoires : interleukine 1β (IL-1β), IL-6 et récepteur soluble TNF 1 plus élevés chez les patients COVID-19 sévères que chez les COVID-19 stables et que chez les patients en soins intensifs pour pneumonie non-COVID-19.
  • L'IL-10 anti-inflammatoire n'est, elle, pas plus élevée chez dans le groupe COVID-19 sévère, elle est notamment significativement plus élevée chez les patients en soins intensifs pour pneumonie non-COVID-19.

Marqueurs immuno-métaboliques chez les patients COVID-19 sévères :

La pyruvate kinase musculaire 2 (PKM2), activant l'Hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1α) à action pro-inflammatoire, est significativement plus élevée dans le cytosol des polynucléaires neutrophiles (PNN) des patients COVID-19 sévères que dans celui des contrôles sains, tout comme sa forme phosphorylée favorisant l'interaction avec l'HIF-1α.

L'HIF-1α est également plus élevé dans le cytosol des PNN des patients COVID-19 sévères que chez les contrôles sains, favorisé par de plus hauts niveaux de succinate cytosolique qui prévient la dégradation de l'HIF-1α.

Enfin, chez les patients COVID-19 sévères en comparaison aux contrôles sains, le lactate cytosolique est plus élevé avec notamment un ratio lactate cytosolique/pyruvate plus élevé en faveur d'un virage métabolique plus que d'une élévation globale du métabolisme.

Niveaux des anti-inflammatoires endogènes chez les patients COVID-19 sévères :

L'alpha-1 antitrypsine (AAT) circulante, une enzyme à rôle anti-inflammatoire, est élevée à la fois chez les patients COVID-19 sévères et chez les patients en soins intensifs pour pneumonie non-COVID-19, à des niveaux similaires alors que l'IL-6 est plus élevée chez les premiers. Ainsi, le ratio IL-6/AAT est significativement plus élevé chez les patients COVID-19 sévères.
Chez ces patients, une élévation du ratio IL-6/AAT entre J0 et J6 de l'admission en soins intensifs est associée à une moins bonne évolution (décès ou hospitalisation prolongée en soins intensifs). Inversement, une diminution du ratio semble associée à une amélioration clinique.
Chez les patients en soins intensifs pour pneumonie non-COVID-19, une moins bonne évolution s'accompagne d'une moindre élévation du ratio IL-6/AAT.

Takeaways

Il semblerait que la spécificité de la réponse inflammatoire chez les patients COVID-19 sévères soit l'atténuation de l'activité anti-inflammatoire médiée par l'interleukine-10 et l'alpha-1 antitrypsine plus que l'élévation des cytokines pro-inflammatoires que l'on retrouve également chez des patients avec pneumonie sévère non-COVID-19. Le ratio interleukine-6 / alpha-1 antitrypsine est représentatif de ce déséquilibre. Il pourrait donc être intéressant d'envisager de nouvelles voies thérapeutiques mais après reproduction de ces résultats dans des études de plus grande ampleur.

Strength of evidence Weak

- faibles effectifs
- caractère prospectif ou rétrospectif de la cohorte non précisé, ainsi que la période d'étude
- durée du suivi non précisée
- pas de comparaison des niveaux de marqueurs immuno-métaboliques entre les patients COVID-19 sévères, stables et les patients en soins intensifs pour pneumonie non-COVID-19

Objectives

Caractériser le profil cytokinique des patients atteints de COVID-19 sévère en comparaison à celui des patients COVID-19 non sévères et des patients admis en soins intensifs pour pneumonie non-COVID-19, ainsi que les possibles mécanismes métaboliques sous-jacents.

Method

Etude de cohorte à visée analytique avec comparaison entre 4 cohortes:

  • contrôles sains
  • patients COVID-19 confirmés, hospitalisés et symptomatiques mais avec un état stable à J7 du début des symptômes
  • patients COVID-19 confirmés admis en soins intensifs pour intubation et ventilation mécanique pour insuffisance respiratoire hypoxémique
  • patients hospitalisés en soins intensifs pour pneumonie communautaire avec intubation et ventilation mécanique

Confirmation de l'infection par le SARS-CoV-2 par RT-PCR sur prélèvement nasopharyngé.
Prises de sang réalisées au moment de l'intubation puis tous les deux jours.
Hospitalisation en soins intensifs a été considérée comme prolongée si elle était de plus de 12 jours consécutifs.

Critères d'exclusion : immunosuppression, corticothérapie PO à long terme, prise de médicaments anti-interleukine 1 (IL1), anti-IL6 ou d'anti-TNF, grossesse connue en cours, néoplasie active ou antécédent de vascularite ou de connectivite.

Etude des :

  • cytokines : IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 et le récepteur soluble TNF 1 (sTNFR1)
  • marqueurs immuno-métaboliques : pyruvate kinase musculaire 2 (PKM2), PKM2 phosphorylée, Hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1α), lactate cytosolique, pyruvate. Les comparaisons des niveaux de marqueurs immuno-métaboliques ont été réalisées après appariement des patients COVID-19 en soins intensifs aux contrôles sains selon l'âge, le sexe et l'IMC.

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